A koronavírus (COVID-19) hatékony kezelése: felvillant a fény az alagút végén?

A COVID-19 egy pozitív értelmű, egyszálú RNS vírus, amit fehérjeburok és membrán vesz körül. A következőekben említett genom lényegében ugyanazt takarja, mint az mRNS. A genom életciklusa során a szervezetbe bejutó COVID vírus genomjának először kettős szálú RNS-sé kell átalakulnia, amely után az új szál az újonnan kialakult mRNS új szálává válik. Ilyen szempontból jelentős hasonlóságok fedezhetőek fel a COVID-19 és a SARS koronavírus között. Mind a COVID-19, mind a SARS-szerű koronavírusok saját maguk képesek szabályozni a genomjaik replikációját, valamint a fehérjéik előállítását.

A koronavírus életben maradása ebből a szempontból az olyan makromolekulák, mint a fehérjék, lebontásától függ. Pontosabban, a vírus túlélése azon múlik, hogy képes-e azokat a reakciókat beindítani a gazdafehérjékben, amelyek a rendelkezésre álló makroelemeket vagy építőkockákat érintik, és amelyek segítségével aztán a vírus elő tudja állítani a saját fehérje- és nukleinsav molekuláit.  A fehérjék lebontását, az alacsony pH szint miatt, a hidrolízis idézi elő. Ezenkívül a koronavírusok olyan nem-strukturális fehérjékkel rendelkeznek, amelyek nem képezik részét az úgynevezett kapszidnak (a vírus fehérjeburkának).  Ezek a nem-strukturális fehérjék olyan szabályozó fehérjék, amelyek átveszik a gazdasejtek felett a hatalmat és elnyomják a gazdaszervezet immunrendszerét (a HIV-hez hasonlóan). A koronavírus növekedési faktorhoz hasonló mechanizmusokat (például citokineket) hozhat létre a sejt környezetének (számára kedvező) növekedési optimalizálása érdekében.

A klorokin azonban ezt a mechanizmust gátolja a koronavírusban. Pontosabban, nitrogénszerkezete miatt a klorokin egyedülálló módon képes bejutni a sejtekbe és átjutni az endoszomális membránokon. Amint a klorokin bejutott a sejtbe, a benne található nitrogénmolekulák a nagy mennyiségű hidrogénmolekula elnyelésével megakadályozzák a savasodás kialakulását. Ez úgy lehetséges, hogy a hidrogénmolekulák később egyszerűen reakcióba lépnek a nitrogénmolekulákkal, melynek hatására a klorokin pozitív töltésűvé válik - vagyis olyan ion kölcsönhatás jön létre, amely megnehezíti az endoszóma elsavasodását. Ennek eredményeként a klorokin magasabb pH-értékűvé teszi a sejteket, és megakadályozza az elsavasodást, de csak olyan mértékben, hogy a sejtek még működképesek maradjanak.

Összefoglalva tehát: mivel a klorokin sok extra nitrogénmolekulával rendelkezik, mihelyt áthalad a membránon és belép a sejtszervecskébe, megakadályozza, hogy a sejtszervecskében csökkenjen a pH-érték. A sejtszervecske enzimjei így viszont már nem képesek úgy viselkedni, ahogy azt eredetileg is teszik, mivel a donorcsoport hidrogénionokat biztosít a sejtben, amelyek meggátolják, hogy a koronavírus replikációjához szükséges hidrolízis megtörténjen. Ez azt jelenti, hogy a sejt nem képes megfelelően működni, ezáltal a vírus replikációja sem tud végbemenni.

A klorokin bejutása a sejtszervecskébe tehát valószínűleg a teljes rendszer elakadását eredményezi.

Az Egyesült Királyság betiltotta a klorokin exportját

2020. február 26-tól kezdve az Egyesült Királyság kormánya feltette a klorokint arra a listára, ami megtiltja számos gyógyszer, így például a klorokin párhuzamos exportját is az Egyesült Királyságból. A klorokin előtte sosem szerepelt ezen a listán. Ez valószínűleg azért történt így, mivel egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a klorokinnel hatékonyan kezelhető a koronavírusos megbetegedés.

Kína előtérbe helyezi az aktív gyógyszerészeti összetevők (beleértve a klorokin) belső felhasználást

Február elején az Ipari és Informatikai Minisztérium Felhasználási Osztálya felkérte a Chongqing Kangle Pharmaceutical céget, hogy haladéktalanul növelje a klorokin foszfát aktív gyógyszerészeti összetevőinek előállítását és gyártását, annak ellenére, hogy a kínai újév alatt általában lelassul a termelés.

A legfőbb kockázatok és kompromisszumok a vírus esetében

A COVID-19 miatt a társadalon nagymértékben destabilizálódott. 

Mutációk

Az RNS-vírusok meglehetősen magas mutációs aránynak vannak kitéve, mivel az RNS-alapú genomok nem pontosan másolják magukat, ennélfogva gyorsan kialakulnak azok a mutációk, amelyek a vírus meghibásodásához, vagy egy erősebb mutáció kialakulásához vezethetnek - mint ami valószínűleg 2020-ban is történt (amikor a koronavírus állatról emberre „ugrott át”; kétséges, hogy ez a klorokin használata miatt történt volna), mivel a COVID-19 két típusával állunk szemben (egy „agresszívabb” és egy „kevésbé agresszív” típussal). Ha az RNS-vírus, például a koronavírus replikációs tulajdonságai destabilizálhatók, akkor valószínűleg önmagát pusztítja majd el, de mindig fennáll annak a veszélye, hogy a vírus mutációja agresszívebbé válik.

A COVID-19 klorokinnel történő kezelése, amint azt Dél-Koreában és Kínában is tették, mutáció kialakulásához vezethet.  A mutáció viszont jótékony vagy akár ártalmas is lehet az emberekre nézve. Ebben az esetben a klorokint arra használnák, hogy destabilizálják a COVID-19 replikációs képességét, és jelentős mértékben elősegítsék a COVID-19 önpusztítását, amivel így valószínűleg több időt lehetne nyerni világszerte az egészségügyi rendszerek számára, valamint ezáltal növelhető lenne a rendszerek kapacitása és felszerelési ellátottsága, továbbá időt nyernénk a vakcinák piacra dobásához.
Minden óvintézkedést figyelembe kell vennünk, mert nem tudható, hogy a COVID-19 erősebbé válik-e.

A klorokin előállítása

A klorokint és a klorokin analógjait 1945 óta gyártják és forgalmazzák globális szinten. Noha az utóbbi időben az N95 védőmaszkok hiánycikknek számítanak, a gyógyászattal foglalkozó cégek alkalmazkodni tudnak és drámai módon növelni tudják a világon az olyan vegyületek, mint a klorokin elérhetőségét. A klorokin tabletta és az intravénás készítmény általános gyógyszereknek tekinthetőek és könnyen előállíthatóak.

Biztonság

A klorokin vényköteles gyógyszer, a szedése pedig mellékhatások kialakulásával járhat és számos ellenjavallata is van. Az egyik gyakran említett mellékhatás a klorokin retinopátia, amely tartós látásvesztést okozhat miután a beteg nagy kumulatív dózisú klorokin kezelésben részesült. A retinakárosodás azonban rendkívül ritka azoknál a betegeknél, akiknél a teljes dózis nem éri el a 400 grammot (a megfelelő adagolást csak évek használata során sikerült kitapasztalni). A klorokin használata előtt mindenképp beszéljen a kezelőorvosával. A klorokin tabletta könnyen beszerezhető az Egyesült Államokban és eddig soha nem távolították el a piacról.

Az intravénás klorokint 2000 előtt vették le az USA piacáról, mivel az Egyesült Államokban nem történt akut maláriás megfertőződés - ezért aztán a klorokint intravénás formában nem használták. Azonban a klorokin intravénás szerként könnyedén visszahozható a piacra.

A készítmény optimalizálása

Tabletta vs. intravénás szer

Jelenleg a klorokint a leggyakrabban tabletta (klorokin foszfát) formában adják be a betegeknek. Bár könnyen beszerezhető gyógyszerről beszélünk, a probléma az, hogy amikor a tablettát lenyeli a beteg, az a gyomorban kerül feldolgozásra a szervezet által és a vékonybélben szívódik fel, majd ezután kerül csak a véráramba és a légzőrendszerbe. Az anyagcsere miatt ez viszonylag sok időt vesz igénybe, ezért csak kevesebb klorokin jut a légzőrendszerbe (ahol a COVID-19 szaporodása zajlik).

Ha a malária ellen intravénásán adják be a klorokint (klorokin-hidrokloridot), az közvetlenül a véráramba kerül és másodpercek alatt eloszlik a testben, és ezért valószínűleg gyorsabban és nagyobb koncentrációban tudná felvenni a harcot a légzőrendszerben megtelepedett COVID-19 vírussal is. Az intravénás készítmények könnyen hozzáférhetők, ezért ennek megfelelően kellene tanulmányozni őket.

További kutatások elvégzése szükséges a klorokin nanorészecskékben, illetve különféle gyors, lassú és folyamatosan felszívódó készítményekben, valamint a klorokin és más molekulák kombinációjában történő felhasználásával kapcsolatban.

Az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyeztetési Hivatal által jóváhagyott gyógyszerek újbóli bevizsgálása

Dr. Steve Schow, a Stanford-i Egyetemi Orvostudományi Karának Kémia és Rendszerbiológia professzora, valamint a Stanford SPARK transzlációs kutatási programjának vezető tanácsadója szerint:

„A gyógyszercsaládba számos olyan rokon hatású izokinolin és kinolin gyógyszer tartozik, amelyek ugyanilyan általános sav-semlegesítő hatással rendelkezhetnek. Ezen kívül köztudott, hogy bizonyos antidepresszánsok és antipszichotikus gyógyszerek kémiai anyagai felhalmozódnak a lizoszómákban ezen sav-bázis folyamat révén, és emiatt hatékonyak lehetnek a vírus kezelésében, amennyiben a vírus kezeléséhez szükséges dózis nem túl nagy.”

Új molekuláris entitás: Magasabb nitrogéntartalmú klorokin analógok

A klorokinben és a kininekben lévő nitrogénmolekulák általában megakadályozzák a savasodást, mivel nagy mennyiségű hidrogént vesznek fel, amely aztán kölcsönhatásba lép a nitrogénmolekulákkal, és ezáltal pozitív töltést továbbít a klorokinben.

Ez az ionos kölcsönhatás megnehezíti az endoszóma elsavasodását, így ezáltal a vírus replikációja is megszakítható.

Ha további nitrogént adunk hozzá, akár ionizálható nitrogénmolekulák extra ágainak hozzáadásával, akár az egyik lánc (extra szén- és egyéb nitrogénmolekulákkal történő) meghosszabbításával, akkor az analóg még nagyobb hatásfokú is lehet. A legfontosabb kérdés azonban az, hogy történik-e jelentős változás a biohasznosulásban: képes lesz-e az új molekula hasonló hatékonysággal belépni a sejtekbe és a megfelelő helyet elérve kifejteni ott a hatását.

Összegzés

A klorokinnel a malária nem csak megelőzhető, de kezelhető is. Továbbá a klorokinnel nem csak megelőzhető, de kezelhető a koronavírus is a főemlősök sejtjeiben. A dél-koreai és kínai, emberekre vonatkozó kezelési irányelvek szerint a klorokinnel hatékonyan kezelhető a COVID-19.

Tekintettel a klorokin emberekre vonatkozó biztonságossági profiljára és meglétére, nem csak az Egyesült Államokban, de Európában és a világ többi részén is bevezethető és felhasználható ez a hatóanyag. Az orvosok vonakodhatnak felírni a klorokint a COVID-19 kezelésére, mivel az Amerikai Egyesült Államok Élelmiszerbiztonsági és Gyógyszerészeti Hivatala (FDA) nem engedélyezi a klorokin ilyesfajta felhasználását. Az Amerikai Egyesült Államoknak és más országoknak azonban haladéktalanul engedélyezniük és biztosítaniuk kellene azt, hogy az orvosok felírhassák a klorokint a COVID-19 kezelésére. Meg kell vizsgálnunk, hogy a klorokin biztonságos módon felhasználható-e megelőző intézkedésként az erősen fertőző COVID-19 továbbterjedésének megakadályozására.

Jogi nyilatkozat

Ez a cikk csak tájékoztató jellegű. A szerzők vagy társszerzők nem kezeskednek a cikk pontosságáért vagy a cikkből levont következtetésekért, és ezt a cikket úgy bocsátják az olvasók rendelkezésére „ahogy van”.